INTRODUÇÃO
A mamoplastia com implantes mamários é uma das cirurgias plásticas mais realizadas
mundialmente1. Dessa forma, implantes mamários têm sido alvo de pesquisas, principalmente focando
na superfície do seu revestimento, a qual pode ser dividida em lisa e texturizada,
sendo a última subdividida em micro e macro texturizada2-5.
Assim, nas últimas décadas houve uma grande evolução na superfície de revestimento
dos implantes mamários que resultou na prevenção de complicações nas mamoplastias,
tais como contratura capsular5,6, infecção7 e, mais recentemente, linfoma anaplásico de grandes células (BIA-ALCL)8.
O BIA-ALCL tem sido alvo de estudos nos últimos anos, pois houve um aumento da sua
incidência, principalmente em pacientes submetidas a mamoplastias com implantes3,4,6,8. Na fisiopatologia dessa doença sabe-se que a ocorrência da neoplasia está diretamente
relacionada à resposta inflamatória do hospedeiro ao implante6,8.
Uma das maneiras de se avaliar a resposta inflamatória é o hemograma, o qual é dividido
em séries vermelha e branca, e plaquetas. Tem como vantagens ser um exame rápido,
barato e com alta disponibilidade9.
Através desse exame pode-se avaliar a resposta biológica ao implante pela toxicidade
e rejeição (número de glóbulos vermelhos), e pela resposta ao estresse celular (razão
neutrófilos/linfócitos=RNL)10, tendo correlação com a mortalidade na resposta à implantação de dispositivos ou
em infecções11.
Como exemplo, podemos mencionar uma complicação rara, a síndrome do choque tóxico
após cirurgia de implante mamário. Essa doença tem como característica a falta de
sinais locais como edema ou eritema, porém apresenta febre e aumento acentuado da
contagem de glóbulos brancos, sugerindo infecção grave. Portanto, o diagnóstico precoce
geralmente é difícil, e o início do tratamento adequado pode ser retardado sem o conhecimento
dessa característica12.
Na resposta inflamatória, os neutrófilos são uma das primeiras células imunológicas
a serem recrutadas para irem ao local lesionado e secretam uma variedade de citocinas
inflamatórias que contribuem para o início dessa resposta. Porém, a resposta biológica
dos neutrófilos aos dispositivos implantados permanece incerta13.
OBJETIVOS
O presente estudo tem a finalidade de avaliar laboratorialmente por meio de biomarcadores
sanguíneos as ratas submetidas à colocação de mini-implantes de silicone nanotexturizados
e revestidos por espuma de poliuretano.
MÉTODOS
A pesquisa foi realizada no biotério de cirurgia experimental da Universidade Estadual
de Ponta Grossa (UEPG) após ser aprovada pela Comissão de Ética no Uso de Animais
(CEUA) da UEPG. Processo CEUA - 041/2018. Protocolo UEPG: 16450/2018. Todos os procedimentos
seguiram rigorosamente as regulamentações existentes para pesquisa com animais.
O delineamento do trabalho foi um estudo primário (ensaio clínico randomizado), intervencional,
experimental em animais (ratas), prospectivo, analítico, controlado, aleatorizado,
duplo-cego e unicêntrico.
Um total de 60 ratas albinas (Rattus norvegicus albinus, Roentia mammalia) com peso entre 190 a 250 gramas e 30 a 60 dias de vida, tiveram
livre acesso à água e dieta específica para a espécie, com temperatura ambiente e
ciclos circadianos de 12 horas.
Foram divididas aleatoriamente em dois grupos de 30 animais para cada tipo de mini-implante
de silicone (nanotexturizado e espuma de poliuretano), e subdivididas em 3 subgrupos,
conforme o tempo de eutanásia dos animais (30, 60 e 90 dias).
No grupo nanotexturizado, n=30, foram colocados mini-implantes com superfície nanotexturizada
(Silimed®, Rio de Janeiro, Brasil), e no grupo poliuretano, n=30, foram colocados mini-implantes
com revestimento de espuma de poliuretano (Silimed®.
Os materiais implantados tinham as mesmas camadas de um implante de silicone mamário
humano, formato discoide, com 22 +/- 1 milímetros (mm) de diâmetro e 9 +/- 1mm de
altura nos mini-implantes com superfície nanotexturizada, e com 24
+/- 1 mm de diâmetro e 11 +/- 1mm de altura nos mini-implantes revestidos por espuma
de poliuretano. A altura foi definida como o ponto de maior projeção do implante no
eixo vertical (Figura 1).
Figura 1 - Mini implantes de silicone nanotexturizado e revestido por espuma de poliuretano.
Figura 1 - Mini implantes de silicone nanotexturizado e revestido por espuma de poliuretano.
Em relação aos poros na superfície dos mini-implantes, aqueles com superfície nanotexturizada
possuíram as seguintes dimensões: diâmetro 0,3 a 8,7 micrômetros (300 a 8700 nanômetros);
rugosidade média (Ra) 4,12 micrômetros (4120 nanômetros); e profundidade 3,08 a 10,74
micrômetros. Os mini-implantes revestidos pela espuma de poliuretano possuíram as
dimensões a seguir: diâmetro 120 a 320 micrômetros; rugosidade média (Ra) 1500 micrômetros;
e profundidade dos poros 480 a 1200 micrômetros.
Depois de realizada a distribuição por grupos as ratas foram retiradas aleatoriamente
das gaiolas e anestesiadas por injeção intraperitoneal, composta de uma associação
de cloridrato de quetamina 1% (Dopalen®, Hertape, Belo Horizonte, Brasil) na dose de 40mg/kg e cloridrato de xilazina 2%
(Dopasen®, Hertape) na dose de 8mg/kg conforme o guia de anestesia e analgesia de animais de
laboratório - UNIFESP/CEUA (2017)14.
A efetividade da anestesia foi avaliada pelas ausências de: movimentação; reflexo
córneo-palpebral; e reação motora, após preensão com pinça do coxim adiposo de uma
das patas traseiras, além de um bom padrão ventilatório.
Com as ratas posicionadas em decúbito ventral foi realizada a tricotomia na região
dorsal, com posterior antissepsia e colocação de campo cirúrgico estéril.
A delimitação da incisão foi realizada tendo como referência uma linha horizontal
subcostal, acompanhando o rebordo costal posteroinferior, que se encontrou com a linha
sagital média. Com um cabo de bisturi nº 3, acoplado de uma lâmina nº 15, foi feita
uma incisão horizontal, com extensão de 20mm na intersecção dessas linhas referenciais.
Foi confeccionada a loja para os mini-implantes em um plano retromuscular (abaixo
do Panniculus carnosus) e, posteriormente, o mini-implante foi introduzido em direção vertical sendo posicionado
horizontalmente conforme o grupo (nanotexturizado ou poliuretano). A sutura da pele
foi intradérmica com mononylon 5-0 (Ethicon® com nós sepultados. Não houve retirada dos pontos no pós-operatório e a ferida operatória
foi mantida exposta (Figura 2).
Figura 2 - Pós-operatório imediato.
Figura 2 - Pós-operatório imediato.
A analgesia pós-operatória foi com aplicação única, intramuscular, de dipirona sódica
(20mg/kg) na região lateral do membro posterior. Não foram realizados curativos pós-operatórios
nem a retirada de pontos.
A eutanásia ocorreu conforme os subgrupos de 30, 60 e 90 dias mediante a aplicação
de quatro vezes a dose terapêutica de Dopalen® e Dopasen® e subsequente luxação cervical. Não houve morte, infecção do sítio cirúrgico e nem
extrusão dos implantes, portanto nenhuma rata foi excluída.
Metodologia de avaliação
As amostras de sangue com 4mL foram obtidas no dia da eutanásia, de acordo com cada
subgrupo, por punção intracardíaca com uma seringa de 10mL realizada pelo médico veterinário
(Vídeo 1), e foram dispostas em tubos com anticoagulante ácido etilenodiamino tetra-acético
(EDTA) e homogeneizados por 1 minuto.
Após isso, os tubos foram colocados imediatamente no analisador hematológico veterinário
Max Cell 200 - KT 6200 VET ® (Green Medical Instrument, Tóquio, Japão) previamente calibrado para leitura de hemograma,
no qual foi realizada a separação sanguínea em séries vermelha e branca, e plaquetas.
A utilização desse equipamento é uma maneira de não se cometer erros de contagem celular
que frequentemente ocorrem mediante o uso de esfregaço sanguíneo. Após isso os resultados
foram analisados15,16.
Avaliação estatística
Os resultados foram descritos por mediana, valores mínimo e máximo. Para a comparação
dos grupos (nanotexturizado e poliuretano), em cada subgrupo (30, 60 e 90 dias), foi
utilizado o teste não-paramétrico de Mann-Whitney. As comparações entre os subgrupos,
para cada grupo, foram feitas utilizando-se o teste não- paramétrico de Kruskal-Wallis.
Valores de p<0,05 indicaram significância estatística. Os dados foram analisados com o programa
computacional Stata/SE v.14.1. StataCorpLP, USA.
RESULTADOS
Série vermelha
Sobre as alterações da série vermelha no pós-operatório encontrou-se anemia hipocrômica
nos animais avaliados.
Hemoglobina e hematócrito
Em todos os grupos e subgrupos avaliados, os resultados foram muito semelhantes e
sem significância estatística (Tabelas 1 e 2, Figuras 3 e 4).
Tabela 1 - Análise da hemoglobina nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo
| Subgrupos |
Grupos |
p
*
|
| Nanotexturizado Mediana (mín-máx) |
Poliuretano Mediana (mín-máx) |
| 30d |
13 (3,9-13,7) |
13 (12-13,6) |
0,762 |
| 60d |
12,5 (7,2-13,9) |
12,2 (11,5-37,1) |
0,720 |
| 90d |
13 (12,3-14,7) |
13,4 (10,5-13,9) |
0,631 |
| p
** (30 x 60 x 90d)
|
0,210 |
0,165 |
|
Tabela 1 - Análise da hemoglobina nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo
Tabela 2 - Análise do hematócrito nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
| Subgrupos |
Grupos |
p*
|
| Nanotexturizado Mediana (mín-máx) |
Poliuretano Mediana (mín-máx) |
| 30d |
48,4 (16,3-50) |
48,3 (44-50,6) |
0,829 |
| 60d |
46,7 (0,7-51,2) |
47,5 (45,2-51,1) |
0,780 |
| 90d |
46,3 (44,2-51,3) |
48,5 (37,2-49,9) |
0,631 |
| p** (30 x 60 x 90d)
|
0,594 |
0,632 |
|
Tabela 2 - Análise do hematócrito nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 3 - Análise da hemoglobina nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 3 - Análise da hemoglobina nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 4 - Análise do hematócrito nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 4 - Análise do hematócrito nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Hemoglobina corpuscular média
Quando os diferentes subgrupos foram comparados entre si, dentro de cada grupo, obteve-se
resultados estatisticamente significantes (Tabela 3 e Figura 5).
Tabela 3 - Análise da hemoglobina corpuscular média nos grupos nanotexturizado e poliuretano
ao longo do tempo.
| Subgrupos |
Grupos |
p*
|
| Nanotexturizado Mediana (mín-máx) |
Poliuretano Mediana (mín-máx) |
| 30d |
15,5 (13,6-16,3) |
15,8 (15,4-16,5) |
0,515 |
| 60d |
15,7 (14,7-16,5) |
15,2 (14,9-16) |
0,190 |
| 90d |
16,5 (14,8-16,8) |
16,4 (14,5-16,9) |
0,631 |
| p** (30 x 60 x 90d)
|
0,032*** |
0,007*** |
|
Tabela 3 - Análise da hemoglobina corpuscular média nos grupos nanotexturizado e poliuretano
ao longo do tempo.
Figura 5 - Análise da hemoglobina corpuscular média nos grupos nanotexturizado e poliuretano
ao longo do tempo.
Figura 5 - Análise da hemoglobina corpuscular média nos grupos nanotexturizado e poliuretano
ao longo do tempo.
Série branca
Sobre as alterações da série branca no pós-operatório evidenciou-se contagem de leucócitos
normais às custas de neutrofilia e linfopenia.
Leucócitos
Ao comparar os diferentes subgrupos entre si, dentro de cada grupo, obteve- se resultados
com significância estatística (Tabela 4 e Figura 6).
Tabela 4 - Análise dos leucócitos nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
| Subgrupos |
Grupos |
p*
|
| Nanotexturizado Mediana (mín-máx) |
Poliuretano Mediana (mín-máx) |
| 30d |
8,1 (3,3-12,6) |
10,5 (3,8-17,6) |
0,122 |
| 60d |
8,3 (2-11,9) |
7,9 (1,1-11,7) |
0,905 |
| 90d |
11,9 (4,4-16,3) |
12 (6-30,6) |
0,631 |
| p** (30 x 60 x 90d)
|
0,038*** |
0,034*** |
|
Tabela 4 - Análise dos leucócitos nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 6 - Análise dos leucócitos nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 6 - Análise dos leucócitos nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Neutrófilos e linfócitos
Em todos os grupos e subgrupos avaliados, os resultados foram parecidos e sem significância
estatística (Tabelas 5 e 6, Figuras 7 e 8).
Tabela 5 - Análise dos neutrófilos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do
tempo
| Subgrupos |
Grupos |
p*
|
| Nanotexturizado Mediana (mín-máx) |
Poliuretano Mediana (mín-máx) |
| 30d |
35,1 (25,5-44,1) |
37,8 (28,4-46,3) |
0,408 |
| 60d |
39 (25,9-43,8) |
35,1 (22,2-43,9) |
0,211 |
| 90d |
40,4 (28,7-49,1) |
41 (23,4-60,2) |
0,631 |
| p** (30 x 60 x 90d)
|
0,589 |
0,148 |
|
Tabela 5 - Análise dos neutrófilos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do
tempo
Tabela 6 - Análise dos linfócitos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
| Subgrupos |
Grupos |
p*
|
| Nanotexturizado Mediana (mín-máx) |
Poliuretano Mediana (mín-máx) |
| 30d |
53,6 (44,5-70,8) |
51,6 (43,6-62,5) |
0,360 |
| 60d |
49,6 (44-68,1) |
55,9 (45,7-72,6) |
0,079 |
| 90d |
48 (41,4-60,2) |
47,2 (23,5-65,8) |
0,481 |
| p** (30 x 60 x 90d)
|
0,372 |
0,075 |
|
Tabela 6 - Análise dos linfócitos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 7 - Análise dos neutrófilos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do
tempo.
Figura 7 - Análise dos neutrófilos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do
tempo.
Figura 8 - Análise dos linfócitos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 8 - Análise dos linfócitos em % nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Plaquetas
As plaquetas se apresentaram com trombocitopenia e os resultados foram muito semelhantes
entre os dois grupos, nos diversos subgrupos avaliados, e sem significância estatística
(Tabela 7 e Figura 9).
Tabela 7 - Análise das plaquetas nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
| Subgrupos |
Grupos |
p*
|
| Nanotexturizado Mediana (mín-máx) |
Poliuretano Mediana (mín-máx) |
| 30d |
114 (37-667) |
211 (42-739) |
0,573 |
| 60d |
146 (110-759) |
292 (134-645) |
0,489 |
| 90d |
301,5 (137-662) |
203,5 (98-839) |
0,247 |
| p** (30 x 60 x 90d)
|
0,265 |
0,535 |
|
Tabela 7 - Análise das plaquetas nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 9 - Análise das plaquetas nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
Figura 9 - Análise das plaquetas nos grupos nanotexturizado e poliuretano ao longo do tempo.
DISCUSSÃO
Escolha do modelo animal
Baseado em Zarini et al. (2004)15, considerou-se que a expectativa de vida para uma rata de laboratório é de aproximadamente
2,5 anos. Correlacionando com a vida humana, 3 meses desse animal correspondem a 90
meses (aproximadamente 8 anos) em um ser humano, tomando-se como base uma expectativa
média de vida de 75 anos. Devido a isso, optou-se em dividir em subgrupos de 30, 60
e 90 dias para dar maior veracidade a um pós-operatório tardio.
O rato (Rattus novergicus albinus, Roentia mammalia) escolhido pelos autores é o animal mais utilizado em estudos de
cicatrização ao redor dos implantes de silicone, devido à fácil reprodutibilidade
dos resultados, resistência às intervenções cirúrgicas e alta disponibilidade nos
biotérios17,18.
Série vermelha
Segundo valores referenciais em ratas Wistar19, foi analisado a hemoglobina, o hematócrito e a hemoglobina corpuscular média. Em
relação à hemoglobina, houve uma diminuição total e, em contrapartida, o hematócrito
teve um aumento, independentemente do tipo de mini-implante.
Isso configurou uma possível anemia hipocrômica pós-operatória podendo sugerir uma
deficiência de ferro, perda sanguínea, inflamação e infecção pós-operatória. Como
consequência, a anemia pode aumentar a morbimortalidade pós- operatória20.
Concordando parcialmente com Ersoy et al. (2015)21, que implantaram dispositivo intracardíaco em humanos, demonstraram que a hemoglobina
e o hematócrito diminuíram significativamente no pós-operatório. Atribuíram a isso
o sangramento gastrointestinal e a hemólise de células vermelhas secundárias à alta
tensão de cisalhamento, que o próprio dispositivo implantado poderia causar.
Discordando de Zarini et al. (2004)15, que colocaram implantes de hidrogel em camundongos fêmea, os referidos autores não
encontraram alteração na série vermelha, o que indica que não houve comprometimento
sistêmico pós-operatório na série vermelha devido ao implante.
Discorda-se de Csendes et al. (2014)9, que realizaram gastrectomias em humanos, e não evidenciaram mudança nos valores
referenciais da hemoglobina pré e pós-operatória. Entretanto, com relação ao hematócrito,
obtiveram diminuição desse parâmetro, o que contrapõe nosso estudo, em que houve valores
aumentados do hematócrito, mesmo que não de forma absoluta, em todos os subgrupos,
independentemente do tipo de mini-implante.
Série branca
Ao analisar os leucócitos no presente estudo, evidenciou-se uma grande amplitude entre
os valores mínimos e máximos, contudo a mediana permaneceu dentro do valor referencial.
Quando os subgrupos foram comparados longitudinalmente, houve um aumento gradativo
de leucócitos indicando uma maior produção dessas células.
Também foi evidenciado uma neutrofilia acompanhada de uma linfopenia. Nesse caso,
a linfopenia é considerada relativa, pois há aumento de neutrófilos, desequilibrando
a equação leucocitária, e esse fato é um marcador de inflamação11.
A neutrofilia é imediata no pós-operatório, pois a interleucina-1 é formada por estimulação
das áreas inflamadas e traumatizadas, resultando na liberação da reserva de neutrófilos
para a periferia13.
No presente estudo houve persistência da neutrofilia, provavelmente devido à perpetuação
da reação inflamatória em relação ao implante, principalmente no grupo poliuretano,
que evidenciou valores relativamente maiores.
Concorda-se parcialmente com Csendes et al. (2014)9, que em seu estudo encontraram aumento nos leucócitos às custas de neutrofilia no
pós-operatório, entretanto, segundo esses autores, os valores retornaram ao referencial
no quinto dia, sugerindo um processo inflamatório fisiológico devido ao estresse cirúrgico,
diferentemente da presente pesquisa em que os valores permaneceram elevados até 90
dias9.
Discorda-se de Zarini et al. (2004)15, que descreveram uma leve leucocitose acompanhada de neutrofilia atribuída à reação
de corpo estranho15, ao contrário, no presente trabalho encontrou-se valores normais de leucócitos devido
a um equilíbrio entre neutrofilia e linfopenia.
Com relação a equação leucocitária, Hashimoto et al., em 201811, relataram que a razão neutrófilos/linfócitos (RNL) pode ser um método de estratificação
de risco de mortalidade, com as características de ser não invasivo, barato e prontamente
disponível para pacientes com implantes.
A vantagem de usar tanto neutrófilos quanto linfócitos nessa razão pode ser explicada
pois o RNL combina duas vias imunológicas diferentes. A primeira via composta pelos
neutrófilos está envolvida na resposta rápida, enquanto que a segunda via contempla
os linfócitos na resposta adaptativa a longo prazo do sistema imunológico, a qual
é um sinônimo de estresse fisiológico11.
Plaquetas
Com relação às modificações nas plaquetas, observou-se que houve trombocitopenia sugerindo
sequestro esplênico ou diminuição na produção, destruição ou consumo acelerado de
plaquetas20.
Corrobora-se com Zarini et al. (2004)15, que em seu estudo demonstraram uma trombocitopenia precoce e transitória, como consequência
da ativação hemostática devido à microhemorragia no local do implante.
Discorda-se parcialmente de Zhang et al. (2015)22, que em seu estudo avaliaram a alteração nas plaquetas após o implante de stents em humanos. Os referidos autores encontraram pacientes com diminuição da contagem
de plaquetas (leve, moderada e grande quantidade), mas também relataram pacientes
com aumento da contagem de plaquetas, porém após 6 meses esses valores retornaram
à normalidade.
Os mesmos autores atribuíram a alteração nas plaquetas devido à minimização do estresse
cirúrgico e o consumo acelerado dessas células à hipercoagulabilidade relacionada
ao stent. Ainda nesse estudo também foi demonstrado que a mudança na contagem das plaquetas
foi positivamente correlacionada com a mudança de leucócitos e não com o número de
stents22.
CONCLUSÃO
Após a colocação de mini-implantes de silicone, as ratas de ambos os grupos evoluíram
com anemia hipocrômica, contagem de leucócitos normais às custas de neutrofilia e
linfopenia, e trombocitopenia.
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1. Universidade Federal de São Paulo, Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Translacional,
São Paulo, SP, Brasil.
2. Universidade Estadual do Rio de Janeiro, Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia
e Ciências Cirúrgicas, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
3. Universidade Estadual de Ponta Grossa, Ponta Grossa, PR, Brasil.
Autor correspondente: Eduardo Nascimento Silva, Avenida Doutor Francisco Burzio, 991, Centro, Ponta Grossa, PR, Brasil. CEP: 84010-200.
E-mail: dr_eduardosilva@yahoo.com.br
Artigo submetido: 09/10/2020.
Artigo aceito: 17/11/2020.
Conflitos de interesse: não há.
