Pioderma gangrenoso: atualização e orientação
Pyoderma gangrenosum: update and guidance

Pioderma gangrenoso e o espectro das dermatoses neutrofílicas

O pioderma gangrenoso (PG) pertence a um grupo de condições caracterizadas por manifestações cutâneas polimorfas que incluem pústulas, bolhas, abscessos, pápulas, nódulos, placas e úlceras, cujo substrato histopatológico mostra intenso infiltrado inflamatório com predominância de neutrófilos, sendo por isso denominadas dermatoses neutrofílicas¹. Em razão da possível ocorrência de manifestações extracutâneas e infiltração neutrofílica em diferentes órgãos e sistemas, seriam mais adequadamente definidas como doenças neutrofílicas².

Além do PG, as doenças neutrofílicas compreendem a dermatose neutrofílica aguda febril (síndrome de Sweet), o eritema elevado diuturno, a hidradenite écrina neutrofílica, a dermatose pustulosa subcórnea, o pênfigo por IgA, a pustulose amicrobiana das dobras e a doença de Behçet, entre outras^1,3. Em geral, essas doenças se manifestam isoladamente, porém não é de surpreender que alguns desses quadros, eventualmente, ocorram concomitantemente ou sequencialmente, considerando que compartilham o mesmo tipo de infiltrado inflamatório e costumam estar associados às mesmas doenças sistêmicas⁴.

Há ainda a possível associação com várias condições sistêmicas, como doenças inflamatórias intestinais, doenças hematológicas, doenças reumatológicas, infecções de vias aéreas superiores e do trato gastrointestinal e reações medicamentosas. As doenças neutrofílicas compartilham peculiaridades clínicas e anatomopatológicas com as chamadas doenças autoinflamatórias, caracterizadas por episódios recorrentes de inflamação nos órgãos afetados, na ausência de infecção, alergia ou autoimunidade^1,3.

Patergia

O fenômeno da patergia refere-se a uma condição de reatividade tecidual exagerada que ocorre em resposta a mínimos traumas e leva ao surgimento de novas lesões ou agravamento de lesões prévias. É mais comumente observado no pioderma gangrenoso e eventualmente na síndrome de Sweet. Geralmente, a patergia é provocada por biópsias, injeções, venopunturas, acessos vasculares, desbridamentos cirúrgicos e cirurgias diversas, mas traumas menores causados por escoriações, picadas de insetos e remoção de adesivos da pele também podem desencadear reações de patergia⁵.

Esse fenômeno também é observado e utilizado no diagnóstico da doença de Behçet por meio de injúria cutânea provocada com agulha, o chamado teste da patergia⁶.

Ainda que não seja conhecido o mecanismo preciso desse fenômeno, admite-se que a resposta inflamatória anormal desencadeada pela injúria tecidual seja decorrente da liberação exagerada de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas pelos ceratinócitos e por outras células presentes na epiderme e derme, resultando em intenso infiltrado inflamatório perivascular de polimorfonucleares, observado ao exame histopatológico⁷.

Epidemiologia

O PG é raro, com prevalência estimada de 58 casos/1 milhão de adultos, na população estadunidense, e incidência de 6,3 casos/1 milhão de indivíduos/ano, de acordo com estudo britânico^8,9.

A doença é ainda mais rara em crianças, acomete indivíduos principalmente ao redor dos 50 anos de idade, com leve predominância do sexo feminino, sendo de 44,6 anos (±19,7) a média de idade de instalação da doença^10,11.

Também é maior a mortalidade em pacientes de PG, com risco três vezes maior quando comparados a controles pareados por sexo e idade⁹. No entanto, faltam estudos para entender a razão dessa mortalidade aumentada e quanto ela poderia ser atribuída a comorbidades associadas, imunossupressão, infecções e eventos iatrogênicos¹².

Uma enquete realizada na Alemanha com especialistas em tratamento de feridas, que incluiu 31.619 pacientes com úlceras crônicas de perna, demonstrou que o PG respondia por 3% do total de casos¹³.

Quadro clínico

A forma clássica e predominante de PG se inicia com pápula eritematosa ou pústula que evolui com ulceração dolorosa de progressão rápida, com características típicas, de bordas violáceas descoladas e com eritema ao redor. A úlcera pode atingir grandes dimensões e aprofundar-se até o tecido subcutâneo, menos frequentemente atingindo a fáscia e expondo músculos e tendões. O leito da úlcera pode ser exsudativo, purulento, necrótico ou apresentar exuberante tecido de granulação. As úlceras geralmente surgem em áreas de trauma, mais frequentemente nos membros inferiores, são solitárias ou múltiplas, podendo confluir, e tendem a resolver com cicatrizes atróficas do tipo “papel de cigarro” ou cribriformes.

A forma clássica do PG pode estar associada a doença inflamatória intestinal, a malignidades hematológicas, artropatias inflamatórias e gamopatias monoclonais. Os tipos sindrômicos de PG relacionados às doenças autoinflamatórias também se manifestam com a forma ulcerosa da doença^14-16. Além da apresentação clássica de PG, temos outras formas que se fazem necessárias conhecer (Quadro 1 e Figuras 1 e 2)¹.

Quadro 1 - Variantes clínicas de Pioderma Gangrenoso¹.

Figura 1 - Variantes clínicas: ulcerativa (a), bolhosa (b), pustulosa (c), vegetativa(d), periostomal (e) e pós-operatória (f).

Figura 1 - Variantes clínicas: ulcerativa (a), bolhosa (b), pustulosa (c), vegetativa(d), periostomal (e) e pós-operatória (f).

Figura 2 - Eritema periférico com bordas violáceas (a), múltiplas úlceras (b), cicatriz cribriforme (c) e patergia (d).

Figura 2 - Eritema periférico com bordas violáceas (a), múltiplas úlceras (b), cicatriz cribriforme (c) e patergia (d).

O PG pode evoluir com instalação abrupta e rápida progressão das lesões, quando costuma apresentar dor intensa e manifestações gerais de febre, adinamia, mialgias e artralgias, ou seguir um curso indolente, com progressão gradual das lesões, geralmente sem apresentar manifestações gerais. Linfangite e linfadenite geralmente não estão presentes¹⁷.

Raramente, alguns pacientes podem apresentar infiltração neutrofílica extracutânea, assintomática ou acompanhada de manifestações clínicas, a depender do órgão afetado. Pode ocorrer tanto em pacientes com comorbidades hematológicas, intestinais ou reumáticas quanto naqueles sem doença sistêmica associada. Manifestações extracutâneas são mais comuns em pulmões e olhos, menos comuns em rins, baço e ossos, e mais raras em músculos, mucosas (bucal, língua, faringe, laringe e genitália)⁴, no sistema nervoso central, no sistema cardiovascular e no trato gastrointestinal¹⁸.

Associações clínicas

Doenças sistêmicas são frequentemente observadas em pacientes com PG, mas a frequência é bem variável nas diferentes séries publicadas na literatura (33-78%)^9,11,19-21. Em revisão sistemática da literatura e em estudo multicêntrico que avaliou grande número de pacientes com PG, as principais doenças sistêmicas associadas ao PG foram doença inflamatória intestinal, artropatias inflamatórias, tumores sólidos e doenças hematológicas malignas e não malignas (Quadro 2)^21,22. Em grande estudo que avaliou PG em 56.097 pacientes com doença inflamatória intestinal, a frequência de PG foi de 0,5% e esta manifestação foi mais frequentemente associada à doença de Crohn em comparação à retocolite ulcerativa²³. O PG pode ocorrer de forma concomitante ao diagnóstico da doença sistêmica ou pode ocorrer de forma independente da atividade da doença associada²⁴.

Quadro 2 - Doenças sistêmicas associadas ao pioderma gangrenoso^21,22.

O PG pode ocorrer ainda como manifestação de diferentes síndromes autoinflamatórias, também referidas como síndromes relacionadas às dermatites neutrofílicas. Essas síndromes autoinflamatórias monogênicas apresentam PG como parte de suas manifestações clínicas e, também, variantes em genes classicamente autoinflamatórios são observadas em pacientes com dermatites neutrofílicas, o que chama a atenção para essa manifestação clínica, como parte do espectro de condições autoinflamatórias poligênicas¹⁶. O Quadro 3 descreve as principais síndromes autoinflamatórias associadas às manifestações de PG, manifestações clínicas e os genes relacionados. Na maioria das síndromes há mutação do gene PSTPIP1 que codifica a proteína ligante do CD2, o que leva à menor inibição do inflamossoma, com maior produção de IL-1 e IL-18 e a ativação neutrofílica²⁵. A associação ao PG é observada em duas outras síndromes: a síndrome PASS (pyoderma gangrenosum, acne conglobata, suppurative hidradenitis e axial spondyloarthritis) e a síndrome PsAPASH (pyoderma gangrenosum, acne, suppurative hidradenitis e psoriatic arthritis), mas não há variantes genéticas conhecidas em associação²⁶.

Quadro 3 - Síndromes autoinflamatórias que evoluem com pioderma gangrenoso^20,26.

Diagnóstico

O diagnóstico do PG é desafiador e tido como diagnóstico de exclusão, visto que inexistem aspectos clínicos e marcadores laboratoriais específicos da doença. Por conseguinte, todos os diagnósticos diferenciais, a princípio, deveriam ser sistematicamente afastados. É amplo o espectro de condições que merecem ser discriminadas do PG, o que reforça a complexidade do seu diagnóstico e justifica a alta frequência de retardo e erro diagnósticos, geralmente expondo os pacientes a riscos relacionados a tratamentos^14,25,27.

O Quadro 4 relaciona os principais diagnósticos diferenciais do PG, em especial da forma clássica. A forma bolhosa deve ser diferenciada, em particular, das dermatoses bolhosas autoimunes, do eritema multiforme e das dermatites disidrosiformes, enquanto a forma pustulosa merece distinção, essencialmente, das piodermites bacterianas, da psoríase pustulosa, da dermatose pustulosa subcórnea e das erupções pustulosas causadas por drogas.

Quadro 4 - Principais diagnósticos diferenciais da forma clássica ulcerada de pioderma gangrenoso.

Sendo historicamente considerado diagnóstico de exclusão, implicaria que fossem descartadas todas as possíveis causas de úlceras cutâneas, antes de se confirmar o diagnóstico de PG, estratégia impraticável e onerosa na atualidade¹⁶. Com o intuito de resolver esse impasse, surgiram propostas de validação de instrumentos diagnósticos de modo a refinar a acurácia diagnóstica. Em 2004, Su et al.²⁸ foram os primeiros a propor um guia de critérios diagnósticos para o PG, mas que mantém a exigência da exclusão de outras causas de ulceração cutânea.

Um instrumento diagnóstico mais completo, proposto por um painel internacional de especialistas, foi resultado de consenso pelo método Delphi e é apresentado no Quadro 5. Esse instrumento pontua igualmente os critérios enquadrados em quatro categorias (histologia, história, exame clínico e resposta terapêutica), e garantiu sensibilidade de 86% e especificidade de 90%, podendo servir de guia diagnóstico aos clínicos, de modo a reduzir a ocorrência de erros diagnósticos e melhorar a seleção de pacientes para ensaios clínicos²⁹.

Quadro 5 - Instrumento diagnóstico da forma clássica ulcerada de pioderma gangrenoso (PG)^*.

Avaliação laboratorial

A primeira providência frente a um caso suspeito de PG é efetuar uma biópsia incisional profunda, da borda da úlcera, incluindo o tecido adiposo. Não sendo possível, deve-se utilizar punch de 4mm para a biópsia. A amostra retirada deve ser dividida em dois fragmentos, um destinado à execução de culturas para bactérias, micobactérias e fungos, e o outro fixado em formol para processamento histológico. Além da hematoxilina-eosina, devem ser feitas colorações especiais para bactérias, micobactérias, fungos e protozoários, como Gram, Fite, PAS e Giemsa, ou correspondentes³⁰.

Os achados histopatológicos não são diagnósticos, no entanto, além de auxiliar na exclusão de diagnósticos diferenciais do PG, costumam ser bastante sugestivos, mostrando edema, intenso infiltrado de neutrófilos, com formação de microabscessos, hemorragia e necrose na derme, que podem se estender à hipoderme, geralmente sem a presença de vasculite e leucocitoclasia. As colorações específicas para micro-organismos resultam negativas no PG¹⁵.

Ainda que não haja uma orientação padronizada de avaliação laboratorial dos casos suspeitos de PG, uma série de exames preliminares pode ser recomendada, com o objetivo de descartar potenciais diagnósticos diferenciais, assim como de averiguar a presença de possíveis condições associadas. Podem ser incluídos hemograma, velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa, função hepática, função renal, eletroforese das proteínas séricas, crioglobulinas, VDRL, pesquisa de autoanticorpos (antinucleares, anticitoplasmáticos de neutrófilos, antifosfolípides), fator reumatoide, urina rotina e radiografia do tórax¹⁶.

Dependendo de eventuais manifestações clínicas associadas ao quadro suspeito de PG, a investigação laboratorial deve ser estendida com a solicitação de exames específicos, que podem incluir ecoDoppler vascular, colonoscopia, imagens radiográficas de articulações afetadas, esfregaço de sangue, mielograma, imunoeletroforese, provas de coagulação, ultrassom abdominal e tomografia do tórax, entre outros. Rastreamento de neoplasias malignas é recomendado de acordo com a idade do paciente, considerando que o PG pode ser manifestação paraneoplásica^12,30.

Tratamento

O tratamento do pioderma gangrenoso deve basear-se nas características da lesão (localização, número, tamanho), nas manifestações extracutâneas, de doenças associadas ao pioderma, na presença de comorbidades²⁵, e na gravidade do quadro³¹. Inclui desde cuidados locais, analgesia, medicamentos tópicos, tratamento sistêmico, agentes imunossupressores, até o uso de agentes imunobiológicos^25,31,32 (Figura 3).

Figura 3 - Esquematização do tratamento Pioderma Gangrenoso

Figura 3 - Esquematização do tratamento Pioderma Gangrenoso

O tratamento tópico está indicado nos casos de lesões pequenas ou pioderma localizado^25,32, e pode ser feito com corticosteroide tópico de alta potência, injeção intralesional nas bordas ativas da lesão, ou tacrolimus^25,31,32. Outras opções para uso tópico incluem cromoglicato de sódio, nicotina, dapsona, e ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)^25,31.

O tratamento sistêmico deve ser reservado aos casos mais graves, e é realizado com corticosteroide, na dose de 0,5 a 1,0mg/kg/dia de prednisolona ou equivalente, como droga de primeira linha^25,31. Pulsoterapia por via endovenosa com metilprednisolona (1g/dia, 2 a 3 dias)²⁵ pode ser prescrita como medida de resposta rápida, em associação com imunossupressores³¹, tais como metotrexato (2,5-25mg/semana)²⁵, ciclofosfamida (0,5-1,0g/dia)²⁵, azatioprina (50-100mg/2xs dia)²⁵, micofenolato mofetila (1,0-1,5g/2xs dia)²⁵ ou imunoglobulina EV (2,0-3,0g/kg)²⁵.

A ciclosporina (2,5-5,0mg/kg/dia)²⁵ pode ser utilizada isoladamente ou como agente poupador de corticosteroide, especialmente nos casos em que houver a necessidade de tratamento prolongado³¹. Antibióticos tópico ou sistêmico e agentes antineutrofílicos, como dapsona (100mg/dia) e colchicina (0,5-1,0mg/dia), podem ser benéficos. Os agentes antineutrofílicos apresentam efeitos anti-inflamatórios e profiláticos contra infecção por Pneumocystis jiroveci³².

Vários agentes imunobiológicos têm sido propostos para o tratamento do PG, sendo os agentes antiTNF alfa os mais estudados³². Ben Abdallah et al.³³, em uma revisão semissistemática de 222 artigos, incluindo 356 pacientes, demonstraram significativa eficácia destes agentes em indivíduos adultos, sem diferença estatística significativa entre infliximabe, adalimumabe ou etanercepte. As doses preconizadas são: infliximabe, 5mg/kg, EV²⁵; adalimumabe, 40mg a cada duas semanas, SC²⁵; etanercepte, 50mg/semana, SC³⁴.

Outras opções de terapia biológica incluem ustequinumabe (anti-IL 12/IL23)^25,35, secuquinumabe (anti-IL 17)³⁵, canaquinumabe (anti-IL 1beta)^25,35, anakinra (antagonista do receptor da IL-1)^25,35, tocilizumabe (antirreceptor da IL-6)^25,35, tofacitinibe e ruloxitinibe (inibidores de JAK)³⁵, e apremilaste (inibidor da fosfodiesterase 4)³⁵.

Com relação ao ferimento, desbridamentos cirúrgicos são contraindicados assim que seja formulada a hipótese diagnóstica. A diferenciação na abordagem é crucial, pois pacientes pós-operatórios quase sempre são conduzidos como infecção de sítio cirúrgico, com uso de antibioticoterapia e manipulação agressiva da ferida, terapêutica inadequada que leva a uma piora nos casos de PG. Os cuidados devem ser centrados no uso de curativos químico-biológicos (alginato de cálcio, hidrogel, entre outros), com a mínima manipulação, dando preferência a curativos de longa duração e não aderentes. Cuidados de rotina com a pele, como higiene, hidratação e relacionados à prevenção de úlceras de pressão devem ser redobrados.

Terapia de pressão negativa pode ser utilizada, bem como a oxigenoterapia hiperbárica pode estar indicada nos intolerantes ou não responsivos à terapêutica com corticosteroides. Nos pacientes com ferimentos crônicos, o uso de matriz dérmica pode e deve ser considerado como uma alternativa para a promoção do fechamento das lesões.